Agentes de contraste positivos en Imagen por Resonancia Magnética para la diagnosis del cáncer

David Alcántara

Laboratorio de Carbohidratos, Instituto de Investigaciones Químicas-CSIC, 41092, Sevilla

Jesús M. de la Fuente

Instituto de Nanociencia de Aragón, Universidad de Zaragoza, 50009, Zaragoza.

Resumen/Abstract

Durante muchos años, radiólogos e investigadores sólo podían detectar tumores u observar su crecimiento utilizando la cirugía o las biopsias de los tejidos. Técnicas como la imagen por Resonancia Magnética (MRI)1, la Tomografía Computerizada de Rayos-X (CT)2, la imagen óptica o la Espectroscopía de Ultrasonidos llevan años revolucionando la forma de detección y monitorización del cáncer3. El desarrollo de nuevos agentes de contraste, diseñados para reconocer marcadores específicos de tumores, mejores secuencias de pulsos y mejoras de hardware está imponiendo a la MRI como técnica para el diagnóstico del cáncer4-7 y su monitorización8-12. El objetivo de este artículo es hacer una breve revisión de estos agentes de contraste en el diagnóstico del cáncer.
For many years tumours progression have been observed by radiologist and researchers by means of surgery or tissues biopsy. Techniques like Magnetic Resonance Imaging (MRI), Computed Tomography (CT) or Ultrasound Spectroscopy (US) have improved the detection and monitorization of cancer in early stages. The development of new specific contrast agents, new acquisition pulse sequences and better resolution on MRI hardware are setting MRI as the main choice for cancer diagnostic. Here we present a brief review of the application of these contrast agents in cancer diagnostic.

1. Introducción

La Resonancia Magnética es un fenómeno que se descubrió hace unos 60 años. En el año 1946 e independientemente, dos científicos estadounidenses (E. Purcell y F. Bloch) describieron un fenómeno físico-químico basado en las propiedades magnéticas de ciertos núcleos de la tabla periódica. Encontraron que cuando disponían los núcleos en un campo magnético, absorbían energía en la región de radiofrecuencia y la reemitían durante la transición a su estado original13, 14. Debido a que la fuerza del campo magnético utilizado y la radiofrecuencia debían estar relacionadas entre sí, el fenómeno se denominó Resonancia Magnética Nuclear (RMN). En 1972 Lauterbur15 obtuvo la primera imagen 2D de los protones de la molécula de agua y en 1974 produjo las primeras imágenes de un animal vivo16. A partir de aquí numerosos grupos empezaron a contribuir hasta mejorar la técnica tal y como la conocemos en la actualidad.

Aunque el contraste inherente de los tejidos puede ser manipulado en MRI de manera mucho más flexible que en otras técnicas de imagen, en muchos casos llevar a cabo un diagnostico en base a las imágenes requiere el uso de agentes de contrastes. En general, la manipulación del contraste en resonancia magnética aplicando agentes de contraste es usada cuando no se puede cambiar el contraste inherente del tejido. Los agentes de contraste comerciales empleados en investigación clínica se basan en los cambios de los tiempos de relajación longitudinales (T1) y transversales (T2) de los protones del agua y/o en la susceptibilidad magnética del agua de los tejidos en donde se acumulan. Los agentes de contraste se caracterizan por poseer propiedades para- o superparamagnéticas. Este artículo se centra en los agentes de contraste paramagnéticos, también denominados agentes de contraste positivos debido al aumento del brillo que producen en los tejidos donde se acumulan.

2. Agentes para el Sistema Nervioso Central

La función principal del radiólogo en imagen oncológica del Sistema Nervioso Central (SNC) es la detección de tumores, para lo cual la MRI proporciona una alta sensibilidad en la detección de metástasis en cerebro, meninges o el canal espinal. Debido a una mayor sensibilidad que la Tomografía Computerizada (CT), la imagen por resonancia es típicamente la elección inicial para un análisis del Sistema Nervioso Central (SNC). Cuando se observa la presencia de calcificaciones o hemorragias intra-parenquimales se precisa también la ayuda de la CT. Sin embargo las imágenes potenciadas con agentes de contrate en MRI son superiores a las de CT en la detección de metástasis. Además la MRI no está sujeta a tantos artefactos como la CT, que puede limitar la detección de carcinomatosis leptomeníngea o pequeñas metástasis parenquimales en la fosa posterior17.

Se ha observado que la administración intravenosa de Gd-DTPA mejora la detección de metástasis intraparenquimal, y leptomeningeas y puede ayudar en algunos casos a diferenciar algunos tumores necróticos18. Algunos autores avocan al uso de dosis dobles o triples de agentes de contraste para mejorar la sensibilidad de las lesiones por MRI, aunque en la actualidad se está desaprobando su uso por posibles lesiones secundarias19.

La segunda función del radiólogo en imagen oncológica del SNC es la localización perfecta de tumores (como diagnosis diferencial) y el mapeo preoperatorio para el que la MRI es desde hace mucho tiempo, la herramienta más precisa20, 21. Desde la introducción de la imagen por resonancia funcional dependiente de nivel de oxigeno sanguíneo, la relación entre la localización del tumor y otras estructuras críticas como los centros motores o del lenguaje, pueden ser precisamente localizados22.

Sin embargo, es difícil predecir el grado de malignidad de un tumor usando solamente técnicas convencionales de imagen. La presencia o ausencia de incremento de señal y la heterogeneidad de la señal se correlacionan débilmente con el grado de neoplasia. A pesar de que las calcificaciones o los márgenes bien definidos sugieran un bajo grado tumoral, estos hallazgos son poco fiables; de la misma manera, la presencia de hemorragias o edemas tampoco correlacionan bien con la malignidad del tumor23. Igualmente problemática es la distinción entre tumores recurrentes y las necrosis producidas por radiación. Sin embargo técnicas como la imagen funcional de perfusión nos puede definir la microvascularidad del tumor (volumen y flujo de sangre) como marcador de la malignidad tumoral, lo que ayuda a la determinación del grado en que se encuentra el tumor24. La espectroscopía de resonancia magnética (fig. 1), ha jugado un papel importante en el diagnostico de tumores cerebrales25. La neurocirugía guiada por imagen y la MRI intraoperativa están ayudando a la comunidad médica a planificar la cirugía y, en algunos casos, a la extirpación total del tumor cerebral.

Figura 1. Resultados de la espectroscopia de un glioma pontino (derecha) frente a un cerebro normal (izquierda). Una señal baja en NAA (N-Acetil-Aspartato) así como elevadas proporciones de creatina (Cre), colina (Cho) y mioinositol (ml) demostrada bajo espectroscopía de RM (MRS), ayuda a la caracterización de zonas tumorales y la adopción del tratamiento a seguir. Figura tomada de la ref.26

3. Aplicaciones en Cabeza y Cuello

La mayoría de los tumores de cabeza y cuello son detectados clínicamente por visualización endoscópica directa. La capacidad multiplanar de la MRI permite análisis complejos tanto de anatomía como de patologías de la base del cráneo y el cuello. La excelente resolución y contraste de tejidos blandos, ha permitido diferenciar entre tumores y nódulos linfáticos inflamados, retenciones de líquidos, músculo esqueletal y vasos sanguíneos27. Los tumores de cuello y cabeza tienen intensidades de señal medianas, igual o ligeramente superiores a las de los músculos esqueletales en imágenes ponderadas en T1, y altas intensidades de señal en imágenes ponderadas en T2. En imágenes ponderadas en T2 es más común una señal muy intensa debido a tejido blando o a inflamación de la mucosa o incluso a edema, y es menos sospechoso, por ende, de la presencia de un tumor. Imágenes ponderadas en T1 pueden definirnos las cuerdas vocales falsas, las cuerdas vocales verdaderas, los ventrículos laríngeos y el cielo de la boca28, 29. Imágenes sagitales de T1 proveen información de la epiglotis y el espacio nasofaríngeo. La ponderación en T2 ayuda a la detección de tumores entre músculos y a la caracterización de quistes, así como a la diferenciación entre fibrosis post-operatoria de tumores recurrentes.30 La introducción de la imagen de eco de espín rápida (FastSpinEcho, FSE) ha añadido la ventaja de un tiempo de adquisición de imágenes ponderadas en T2 corto31, 32. Imágenes ponderadas en T1 con agentes de contraste de gadolinio son de gran ayuda en la evaluación de extensiones intracraneales y envolturas meníngeas tumorales33, 34.

La MRI sobresale en la evaluación de la base del cráneo, especialmente en lesiones con componentes intracraneales y tejidos blandos del cuello (fig. 2 y 3).35 Gracias a los avances en esta técnica ha sido posible la diagnosis certera de la propagación de tumores malignos perineurales.36-39 Con la aplicación de la técnica de supresión de grasa y el aumento de contraste con agentes de gadolinio se puede efectuar un seguimiento de tumores incluso entre los nervios craneales.

Figura 2. Observación de un meningioma creciendo en la base anterior del cráneo. La imagen ponderada en T1, demuestra una masa de tejido blando con contraste potenciado. El tumor se ha extendido debajo del plato cribiforme hacia los senos paranasales. Tomado de ref.35

Figura 3. Hemangioma de la glandula parótida. Una zona hiper-intensa es identificada mediante una imagen ponderada en T2. Tomado de ref.35

Aunque en la actualidad se prefiere a la CT para la evaluación de la inflamación de los senos paranasales, la MRI puede complementarla en algunos diagnósticos. Así, se ha utilizado para diferenciar el cefalocele (“ondeado” de los huesos frontales observado en los cortes transversales del cráneo) de pólipos nasales o inflamaciones.40 También se ha usado MRI en la localización de tumores en el espacio parotídeo. Lesiones salivares tales como adenomas pleomorficos y carcinomas mucoepidérmicos han sido diagnosticados con éxito.41, 42

La mayoría de lesiones de laringe diagnosticadas por MRI incluyen carcinomas escamosos, aunque a veces también aparecen lesiones benignas como el laringocele.43, 44 Los agentes de contraste de gadolinio mejoran considerablemente la detección de estas lesiones.45 El uso de estos agentes en cáncer de cuello y cabeza está siendo muy útil en diagnósticos difíciles, como los canceres hipofaríngeos46 o los angiosarcomas.47 Se remite aquí al lector a las recientes revisiones sobre los avances en la detección de nódulos linfáticos metastáticos.35, 48-50

4. Aplicaciones en Cáncer de Pulmón

El cáncer de pulmón es tipo de cáncer más frecuente del mundo, con aproximadamente 1.400.000 nuevos casos al año. Representa el 16,6% de todos los tumores entre los hombres (965.000 casos), y el 7,6% entre las mujeres (387.000 casos). En España se diagnostican unos 20.000 casos anuales, lo que representa el 18,4% de los tumores entre los hombres (18.000 casos) y el 3,2% entre las mujeres (2.000 casos).51 Aunque hoy en día se prefiere la CT para el diagnostico de cáncer de pulmón52, la visualización de invasión vascular con MRI está ganando más fuerza. Su retraso se debe principalmente a tres problemas intrínsecos:

  1. Pérdida de la señal e interferencias debidas a las pulsaciones cardiacas y a la respiración
  2. Artefactos de susceptibilidad debidos a las múltiples interfaces aire-tejido
  3. Baja densidad protónica del tejido.53

A pesar de esto, la resonancia multiplanar es muy útil evaluando la cantidad de neoplasma en relación a otros órganos. Las áreas anatómicas con orientación vertical (ápices de los pulmones, ventana aortopulmonar y áreas peridiafragmáticas) se pueden distinguir mejor con MRI (fig. 4) que con otras técnicas. Así, se ha utilizado en la diagnosis de los tumores de Pancoast, determinando conexiones del plexo branquial, invasiones de la pared del pecho e invasiones del canal espinal.54

Figura 4. Resonancia de Imagen de un carcinoma de pulmón ponderada en T1 y potenciada por un agente de contraste.

Figura 5. Imágenes axiales ponderadas en T1 antes (a) y después (b) de la administración de un agente de contraste de Gd. La flecha marca la zona tumoral. Tomado de ref.55

La resonancia también es útil en la determinación de conexiones del pericardio, cámaras cardiacas y grandes vasos sanguíneos. También se ha utilizado MRI de desplazamiento químico (“Chemical Shift MRI”, CSMRI) en la diagnosis de masas adrenales, con el fin de evitar biopsias innecesarias56.

La medida de la cantidad de agua pulmonar fue una de las primeras aplicaciones clínicas en imagen.57 En la década de los noventa se realizaron los primeros estudios de pulmón con agentes de contraste.58 La administración de agentes de contraste positivos en este tipo de estudios no dan mayor información que la imagen sin agente, aunque se ha utilizado Gd-DTPA satisfactoriamente para ver la vascularidad y el flujo sanguíneo de tumores pulmonares.59 Estudios pioneros administrando vía nasal una formulación compuesta de Gd-DTPA, manitol (para incrementar la densidad protónica) y el detergente Lutrol F68 (para favorecer la nebulización de la muestra), demostraron un incremento significativo de la señal de MRI, mucho mayor que el observado tras administración de Gd-DTPA puro.60 Estudios similares con gadopentetato de dimeglumina permitieron medir la ventilación pulmonar.61 La administración de los agentes de contraste como aerosol ha sido usada posteriormente para la detección de obstrucciones en las vías respiratorias y embolias pulmonares.62, 63

Aunque la MRI de pulmón se utiliza normalmente como diagnosis complementaria debido a las dificultades inherentes del tejido a observar, la visualización de metástasis cerebrales en este tipo de cancer64, 65 se ha convertido en una de las aplicaciones más útiles de la resonancia.

5. Cáncer de Mama

El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de todo el mundo, (a excepción de los tumores cánceres de piel no melanomas) con aproximadamente 1.151.000 nuevos casos en el año 2002 (22,7% del total femenino). Considerando los dos sexos, es el segundo en frecuencia en el mundo después del cáncer de pulmón. En España se diagnostican unos 16.000 casos al año, lo que representa casi el 30% de todos los tumores del sexo femenino en nuestro país. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65.66

La mamografía ha demostrado ser una técnica muy sensible para la exploración de cáncer de mama en sus primeros estadios.67, 68 Sin embargo no hay consenso en la evaluación en mujeres de 40 a 50 años, debido principalmente a que el tejido mamario es más denso en mujeres jóvenes.69, 70 La sensibilidad de la MRI para la detección de tumores mamarios es alta71-73, aunque se ayuda de agentes de contraste para mejorarla (fig. 5).55, 73, 74 Históricamente se empezó usando el Gd-DTPA como agente de contraste75-79, aunque se está extendiendo el uso del gadobenato y el gadopentato de dimeglumina80, 81. El gadobenato parece demostrar mayor sensibilidad en la detección de estos tumores. También se han desarrollado agentes poliméricos derivados del DO3A.82, 83 Las desventajas de los estudios de MRI en cáncer de mama incluyen la imposibilidad de detectar microcalcificaciones en etapas tempranas de cáncer, baja especificad y alto coste (en comparación con la mamografía clásica), factores que están retrasando su imposición.

6. Angiogénesis

La angiogénesis es el proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los vasos preexistentes. La angiogénesis es un fenómeno normal durante el desarrollo embrionario, el crecimiento del organismo y en la cicatrización de las heridas. Sin embargo también es un proceso fundamental en la transformación maligna del crecimiento tumoral.84, 85 La regulación de la angiogénesis depende de un balance de señales proangiogénicas y antiangiogénicas. En los tumores, la inducción de señales proangiogénicas puede ser el resultado de una selección de clones celulares que muestren una expresión descontrolada de factores de crecimiento angiogénicos o una supresión total de inhibidores de angiogénesis. Aunque los métodos histológicos son los métodos más populares y baratos para el estudio de la angiogénesis, también es el más invasivo. La MRI permite la visualización de la angiogénesis de forma no invasiva, pudiendo dar información de muchos parámetros fisiológicos implicados86; los métodos descritos incluyen el uso del contraste intrínseco originado por la desoxihemoglobina87, medidas de perfusión arterial88 y medidas con agentes de contraste para la detección del volumen sanguíneo89, 90, del diámetro de los vasos sanguíneos por marcaje de la señal del agua, de la permeabilidad y de la expresión de marcadores celulares específicos.91

Cuando se inician procesos angiogénicos se producen cambios significantes en la matriz extracelular. La transglutaminasa cataliza el entrecruzamiento de proteínas de la matriz extracelular en las regiones de angiogénesis. Para observar este entrecruzamiento se diseñó un agente de contraste de bajo peso molecular que sirvió de sustrato de la transglutaminasa y que se unió de forma covalente a sitios de actividad enzimática.92 También se han diseñado agentes específicos de la enzima hialuronidasa, que cataliza la conversión de factores antiangiogénicos de la matriz extracelular, en factores proangiogénicos.93

La técnica más extensamente utilizada para la monitorización de la angiogénesis es la MRI dinámica potenciada con agentes de contraste (DCE-MRI). Se han usado agentes de contraste de bajo peso molecular94, 95 y se ha sugerido que se podría mejorar la especificidad de la detección usando agentes de contraste macromoleculares.96 Así, por ejemplo, el análisis de MRI después de la administración de un agente de contraste de alto peso molecular (albúmina derivatizada con Gd-DTPA), demostró una conexión entre la permeabilidad y la expresión de VEGF y un desajuste entre la permeabilidad y el volumen vascular.97-99 En la actualidad se dispone de varios agentes de contraste macromoleculares de gadolinio, que dan información sobre el proceso angiogénico, aunque se siguen investigando en nuevos sistemas específicos.

Obviamente, la angiogénesis no puede ser descrita por un solo parámetro; sin duda, la MRI junto con el desarrollo de las nanotecnologías, ofrecerán un arsenal de herramientas que ayudarán al desarrollo de nuevas terapias clínicas.

7. Conclusión

La resonancia de imagen se presenta como una de las técnicas más potentes y versátiles para el estudio del cáncer. El gran esfuerzo por parte de la comunidad científica, dirigido principalmente al desarrollo de nuevos agentes de contraste selectivos y de elevada relajatividad, conseguirá aumentar notablemente la sensibilidad de la técnica. Este aumento de sensibilidad llevará inherente un aumento de la resolución lo que beneficiará rápidamente al creciente campo de la imagen molecular.

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